e抗原陰性的B肝患者：病毒量高是否意味著肝癌風險增加？-肝膽腸胃科

李勇明 醫師回覆-肝膽腸胃科

您好，您是位很用功的病人，在下先依序回答您提出的問題，之後就您的情形提出目前健保的規範以及個人的建議。
第一題e抗原在野生型的慢性B型肝炎病毒的確是您所知道的代表病毒正在大量複製的指標，具有高的傳染力(所以e抗原陽性的孕婦所生的胎兒一出生除了打疫苗外，還必須打免疫球蛋白)。
依據目前中央研究院廖運範院士研究團隊在Lancet 2009(期刊中文名台灣翻譯為「刺胳針」)所提出的慢性B型肝炎病毒的自然史模式圖，一般年輕時(青春期之前)因抵抗力差，病毒在肝細胞內潛伏未發病，和平共處，暗中壯大，稱為“免疫耐受期”，之後等到20~40歲時，免疫細胞攻擊帶有B肝病毒的肝細胞，稱為“免疫清除期”。
在此之前幾乎都是野生的病毒株，通常都帶有e抗原陽性。
之後，若是病毒成功得被壓制，肝細胞未被病毒殘害，也就是正常的肝功能指數(GOT/GPT< 40，代表的是沒有肝細胞因病毒而受到破壞死亡)就屬於“健康的帶原者”，也就是“不活動帶原期”。
然而，病毒自然會進行突變以求生存(核前突變種是最常見的型態)，若是病毒在免疫戰爭中存活下來，之後複製坐大，就會進行到“病毒再活化期”，病毒數量會大於2000 IU/ml，肝功能指數會起起伏伏的，而超音波會看到中度以上的肝實質病變，此時就是e抗原陰性的慢性B型肝炎。
此時如果身體的免疫細胞能辨識突變的B肝病毒，當然還是會進入“免疫清除期”，當然仍有可能一舉殲滅病毒，但是病毒仍然可以繼續躲藏，想辦法突變求生。
B型病毒潛伏在肝細胞核內，建立它的病毒工廠(covalently closed circular supercoiled DNA , 簡稱ccc DNA, 中文是共價閉合環狀去氧核醣核酸)，持續的存活，等著可以活動的時機。
抗病毒藥物主要是類核&#33527;藥物主要是作用在HBV繁殖時，從核糖核酸反轉錄成去氧核糖核酸時，併入類核&#33527;藥物三磷酸活性物質，進而造成去氧核糖核酸鏈的複製早期終止，以抑制HBV去氧核醣核酸(HBV DNA)的合成，這一類的藥物包括干安能、喜必福、干適能及貝樂克等。
但是主要還是在清除血清中的B肝病毒，對於躲在肝細胞核內的ccc DNA仍然無能為力，等待宿主自己的免疫功能去清除。
目前僅有的資料顯示(直到1999 年11 月在台灣才有治療B 型肝炎處方藥「干安能」(lamivudine)的上市，何況目前核准的新藥貝樂克甚至惠立妥等等，使用的資料仍然有限)，長期的有效抗病毒藥物使用可以使血清中的B型病毒測不到(精確來說是<20 IU/ml)，並且肝指數正常，但是病毒仍有可能會突變，但是機會很低(以貝樂克而言，三年的抗藥性小於1%)。
換句話說，成為不活動的帶原者的機會是很大的。
第二題我引用Lancet「刺胳針」2009年期刊所刊登的數據回答。
不活動帶原者，每年產生肝癌的機率是0.1%，e抗原陽性且血清病毒數大於20000 IU/ml的病人每年發生肝癌的機率是0.8%。
然而發生肝癌的危險因子包含遺傳(家族史)，抽菸，喝酒，合併其他肝炎病毒(如慢性C型肝炎)，糖尿病，肥胖，黃麴毒素(大多存在壞掉的花生，或醃製食物)等等。
所以可能有多高請您自己評估囉！第三題目前對於慢性B型肝炎的追蹤建議是每3~6個月接受肝指數(GOT/GPT, 必要時加驗Total bilirubin)檢測來追蹤病毒的活性(應該說是檢視是否有肝細胞受到病毒殺害而釋放出GPT)，以及肝癌的檢測(包含胎兒蛋白以及腹部超音波)。
如果發現異常，必要時才會加驗病毒數量或者安排斷層掃描攝影。
只要您在肝膽科醫師的門診定期追蹤，大致上檢查並不會遺漏。
回到您的情形，您的情況如果只是病毒高而且經濟負擔上可的話(必須有吃一輩子藥物的打算)，我建議您持續買藥服用。
醫師會在第12週，第24週，檢查您的病毒數量是否為測不到(HBV DNA<20 IU/ml)，如果是表示您的B肝病毒完全可以被貝樂克壓制，是很好的現象，否則，可能會考慮換藥(基本上在台灣鮮少有這種案例)。
如果您的經濟能力有限，可能服用兩年後會想停藥。
以目前所知的資料，停藥後有50%的病人會復發(HBV DNA>2000 IU/ml)，此時又會陷入到您目前的困境。
若是停藥後沒復發，那可以密切追蹤，不需服藥。
健保目前的規範是肝硬化病人合併脾腫大或是胃食道靜脈曲張，可以長期服藥。
至於肝指數異常(GPT>80)持續半年(每三個月測一次，連續3次以上)，可以在肝膽專科醫師專業判斷下使用抗病毒藥物3年以下；復發時亦得使用。
目前也有人使用長效干擾素(屬於免疫調節劑)治療慢性B型肝炎，健保也給付(限制在肝指數異常持續半年的族群)，大多治療半年，也頗具療效，然而要忍受干擾素的相關副作用(血球低下，發燒，疲倦……)。
目前對所有肝炎專家而言，何時治療不是問題，但是何時停止才是問題。
全世界唯一的共識也是希望就是治療到B型肝炎病毒表面抗原消失且產生B型肝炎病毒表面抗體，但是目前B型肝炎病毒表面抗原消失率非常低，小於1%，所以終身使用藥物是藥廠建議的，美國肝病研究協會(AASLD)也是如此建議。
萬一您在控制病情穩定後(也就是血清中測不到HBV DNA一年或二年以上)想停藥，請再和您的醫師討論，停藥後務必持續回診做監測。
至於肝癌的追蹤是一輩子的事，目前的證據是只要感染過B型肝炎病毒，就有肝癌的危險性，務必定期追蹤。