e抗原陰性的B肝患者：病毒量高是否意味著肝癌風險增加？-肝膽腸胃科

e抗原陰性的B肝患者？

醫生您好：
我95年檢驗出e抗原陰性，e抗體陽性，原本以為自己是一位低病毒量的B肝患者。但是最近檢查GPT=77.GOT=31.AFP=4.5.HBV DNA=250000IU/ML，就診醫生告知我，病毒量高起來並不是好事，但是我未達建保給付，所以如果要用藥得自行服藥。當下我選擇先購買一個月的貝樂克1mg(剝半)，這是醫生建議可以節省的方式。我知道如果萬一自費的話，這一條路是很漫長，他也說有人甚至得終生用藥。超音波檢查並未發現有不良東西。有幾個問題想請教醫生。

1.醫生告訴我的B肝病毒，屬於核前突變種，所以e抗原和e抗體不具有參考性質。但是
很多文章顯示出，有e抗體是代表有低複製，是不是我的病毒產生變種，日後治療，
複製能力也是一樣強，沒辦法和野生種的病患一樣，變成不活動性帶原者呢？

2.我的病毒量那樣子高，是不是會衍生出肝癌機率也會變得很高？

3.我還需要去做哪一些檢查呢？

致上無限的感激

陳明宏，30~39歲男性，詢問日期：2012/01/04

李勇明醫師回覆-肝膽腸胃科

醫事人員經歷：奇美醫院肝膽腸胃科主治醫師

您好，您是位很用功的病人，在下先依序回答您提出的問題，之後就您的情形提出目前健保的規範以及個人的建議。

第一題
e抗原在野生型的慢性B型肝炎病毒的確是您所知道的代表病毒正在大量複製的指標，具有高的傳染力(所以e抗原陽性的孕婦所生的胎兒一出生除了打疫苗外，還必須打免疫球蛋白)。依據目前中央研究院廖運範院士研究團隊在Lancet 2009(期刊中文名台灣翻譯為「刺胳針」)所提出的慢性B型肝炎病毒的自然史模式圖，一般年輕時(青春期之前)因抵抗力差，病毒在肝細胞內潛伏未發病，和平共處，暗中壯大，稱為“免疫耐受期”，之後等到20~40歲時，免疫細胞攻擊帶有B肝病毒的肝細胞，稱為“免疫清除期”。在此之前幾乎都是野生的病毒株，通常都帶有e抗原陽性。之後，若是病毒成功得被壓制，肝細胞未被病毒殘害，也就是正常的肝功能指數(GOT/GPT< 40，代表的是沒有肝細胞因病毒而受到破壞死亡)就屬於“健康的帶原者”，也就是“不活動帶原期”。然而，病毒自然會進行突變以求生存(核前突變種是最常見的型態)，若是病毒在免疫戰爭中存活下來，之後複製坐大，就會進行到“病毒再活化期”，病毒數量會大於2000 IU/ml，肝功能指數會起起伏伏的，而超音波會看到中度以上的肝實質病變，此時就是e抗原陰性的慢性B型肝炎。此時如果身體的免疫細胞能辨識突變的B肝病毒，當然還是會進入“免疫清除期”，當然仍有可能一舉殲滅病毒，但是病毒仍然可以繼續躲藏，想辦法突變求生。B型病毒潛伏在肝細胞核內，建立它的病毒工廠(covalently closed circular supercoiled DNA , 簡稱ccc DNA, 中文是共價閉合環狀去氧核醣核酸)，持續的存活，等著可以活動的時機。抗病毒藥物主要是類核苷藥物主要是作用在HBV繁殖時，從核糖核酸反轉錄成去氧核糖核酸時，併入類核苷藥物三磷酸活性物質，進而造成去氧核糖核酸鏈的複製早期終止，以抑制HBV去氧核醣核酸(HBV DNA)的合成，這一類的藥物包括干安能、喜必福、干適能及貝樂克等。但是主要還是在清除血清中的B肝病毒，對於躲在肝細胞核內的ccc DNA仍然無能為力，等待宿主自己的免疫功能去清除。目前僅有的資料顯示(直到1999 年11 月在台灣才有治療B 型肝炎處方藥「干安能」(lamivudine)的上市，何況目前核准的新藥貝樂克甚至惠立妥等等，使用的資料仍然有限)，長期的有效抗病毒藥物使用可以使血清中的B型病毒測不到(精確來說是<20 IU/ml)，並且肝指數正常，但是病毒仍有可能會突變，但是機會很低(以貝樂克而言，三年的抗藥性小於1%)。換句話說，成為不活動的帶原者的機會是很大的。

第二題
我引用Lancet「刺胳針」2009年期刊所刊登的數據回答。不活動帶原者，每年產生肝癌的機率是0.1%，e抗原陽性且血清病毒數大於20000 IU/ml的病人每年發生肝癌的機率是0.8%。然而發生肝癌的危險因子包含遺傳(家族史)，抽菸，喝酒，合併其他肝炎病毒(如慢性C型肝炎)，糖尿病，肥胖，黃麴毒素(大多存在壞掉的花生，或醃製食物)等等。所以可能有多高請您自己評估囉！

第三題
目前對於慢性B型肝炎的追蹤建議是每3~6個月接受肝指數(GOT/GPT, 必要時加驗Total bilirubin)檢測來追蹤病毒的活性(應該說是檢視是否有肝細胞受到病毒殺害而釋放出GPT)，以及肝癌的檢測(包含胎兒蛋白以及腹部超音波)。如果發現異常，必要時才會加驗病毒數量或者安排斷層掃描攝影。只要您在肝膽科醫師的門診定期追蹤，大致上檢查並不會遺漏。
回到您的情形，您的情況如果只是病毒高而且經濟負擔上可的話(必須有吃一輩子藥物的打算)，我建議您持續買藥服用。醫師會在第12週，第24週，檢查您的病毒數量是否為測不到(HBV DNA<20 IU/ml)，如果是表示您的B肝病毒完全可以被貝樂克壓制，是很好的現象，否則，可能會考慮換藥(基本上在台灣鮮少有這種案例)。如果您的經濟能力有限，可能服用兩年後會想停藥。以目前所知的資料，停藥後有50%的病人會復發(HBV DNA>2000 IU/ml)，此時又會陷入到您目前的困境。若是停藥後沒復發，那可以密切追蹤，不需服藥。健保目前的規範是肝硬化病人合併脾腫大或是胃食道靜脈曲張，可以長期服藥。至於肝指數異常(GPT>80)持續半年(每三個月測一次，連續3次以上)，可以在肝膽專科醫師專業判斷下使用抗病毒藥物3年以下；復發時亦得使用。目前也有人使用長效干擾素(屬於免疫調節劑)治療慢性B型肝炎，健保也給付(限制在肝指數異常持續半年的族群)，大多治療半年，也頗具療效，然而要忍受干擾素的相關副作用(血球低下，發燒，疲倦……)。目前對所有肝炎專家而言，何時治療不是問題，但是何時停止才是問題。全世界唯一的共識也是希望就是治療到B型肝炎病毒表面抗原消失且產生B型肝炎病毒表面抗體，但是目前B型肝炎病毒表面抗原消失率非常低，小於1%，所以終身使用藥物是藥廠建議的，美國肝病研究協會(AASLD)也是如此建議。萬一您在控制病情穩定後(也就是血清中測不到HBV DNA一年或二年以上)想停藥，請再和您的醫師討論，停藥後務必持續回診做監測。至於肝癌的追蹤是一輩子的事，目前的證據是只要感染過B型肝炎病毒，就有肝癌的危險性，務必定期追蹤。

回覆日期：2012/01/04
資料來源：台灣e院 - e抗原陰性的B肝患者

彙整補充說明

您好，感謝您提出這些重要的問題，讓我們來逐一解答。

首先，您提到的e抗原陰性B型肝炎患者，病毒量高的情況確實需要特別注意。
根據目前的醫學研究，e抗原陰性B型肝炎患者的病毒量高，的確可能會增加肝癌的風險。
這是因為在這種情況下，病毒可能會進行突變，形成核前突變種，這些突變的病毒株可能會逃避免疫系統的監視，導致持續的肝臟損傷和慢性炎症，最終可能演變為肝硬化或肝癌。

1. 關於e抗體的意義：e抗體的存在通常被認為是病毒複製減少的指標，但在某些情況下，如您所提到的核前突變種，這個指標的參考價值可能會降低。
這意味著即使有e抗體，病毒仍然可能在肝臟中活躍複製。
因此，您可能無法像一般的野生型B型肝炎患者一樣，順利轉變為不活動性帶原者。
這種情況下，持續的監測和適當的抗病毒治療是非常重要的。

2. 肝癌風險：根據研究，e抗原陰性且HBV DNA高於2000 IU/ml的患者，肝癌的風險確實會增加。
您的HBV DNA為250,000 IU/ml，這顯示出病毒量相對較高，這可能會使您面臨更高的肝癌風險。
根據一些研究，e抗原陰性患者的肝癌發生率可能會高達每年0.8%至1%。
因此，定期的肝功能檢查和影像學檢查（如超音波）是必要的，以便及早發現任何潛在的問題。

3. 檢查建議：除了定期的肝功能檢查（如GOT、GPT），您還應該定期檢查AFP（甲胎蛋白）和進行腹部超音波檢查，以監測肝臟的健康狀況。
根據您的情況，醫生可能會建議每3至6個月進行一次這些檢查。
此外，如果有需要，可能還會考慮進一步的影像學檢查，如CT或MRI，以更詳細地評估肝臟的狀況。

最後，關於治療方面，您提到的貝樂克（Tenofovir）是一種有效的抗病毒藥物，能夠有效抑制HBV的複製，降低肝癌的風險。
雖然自費用藥的負擔可能會很大，但長期的抗病毒治療對於控制病毒量、保護肝臟功能及降低肝癌風險是非常重要的。
建議您與您的醫生討論，尋找最適合您的治療方案。

希望以上的解答能對您有所幫助，若有其他問題，歡迎隨時詢問。
祝您健康！